2023年11月14日，国家卫健委发布《健康中国行动—癌症防治行动实施方案（2023—2030年）》通知，强调癌症早筛早诊的重要性。
近日郑州大学第一附属医院常宇教授在Frontiers in Oncology发表了淋巴瘤早筛检测数据，为淋巴瘤的早期检测提供了新方法[1]。该项研究同时由中山大学肿瘤防治中心李志铭教授，郑州大学第一附属医院王新华教授共同完成。同时，思勤医疗始终致力于癌症的早期筛查，在本研究中提供了样本检测、数据分析等多方面支持。
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01 研究背景 Introduction
淋巴瘤是一种常见的血液肿瘤，发病部位广，异质性强，且发现时患者常处于中晚期。根据GLOBOCAN 2020数据显示，淋巴瘤发病率位居癌症第9位，死亡率位于第12位。
目前对于淋巴瘤的诊断主要依赖于淋巴组织活检，该方法具有较高的准确性但会造成侵入性损伤，且对于如胸腔脏器等淋巴结的获取也较为困难。近年来，液体活检的出现一定程度上解决了上述困境，游离DNA（cell free DNA, cfDNA）的检测也已被广泛应用于癌症早筛。
该研究开发了一种基于血液的多组学多维度的癌症检测方法（思康宁®SeekInCare®），通过检测血浆cfDNA中的拷贝数变异（copy number aberration, CNA）和片段化模式（fragment size, FS），同时结合DNA片段末端序列（end motif）和EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）含量，此外还纳入7种肿瘤标志物（protein tumor markers, PTMs），通过AI特异性算法计算受检者癌症风险分值（cancer risk score, CRS）。
该检测为一种泛癌种早筛方法，此前在肝细胞癌中的研究数据显示其在98%的特异性下灵敏度达75%[2]。本研究公布了在淋巴瘤中的研究成果。
02 样本收集 Sample collection
该研究共纳入郑州大学第一附属医院和中山大学附属肿瘤医院的144例初诊淋巴瘤患者，396名无任何癌症史或无癌症症状人群作为健康对照，抽取每位参与者8ml外周血用于思康宁®检测。
03 研究结果 Results
Result 1 / PTMs：首次发现CA125可作为淋巴瘤筛查的潜在标志物
2023年月14日，国家卫健委发布《健康中国行动—癌症防治行动实施方案（2023—2030年）》通知，强调癌症早筛早诊的重要性。
7个肿瘤标志物（AFP, CA125, CA15-3, CA19-9, CA72-4, CEA, CYFRA21-1）中，CA125和CA15-3在淋巴瘤中的表达显著高于健康人（图1），其中只有CA125的AUC值（0.702）达到中等准确度，提示CA125可作为鉴定淋巴瘤的潜在标志物（图2）。
Result 2 / CNA：超60%淋巴瘤表现为CNA阳性
健康人群中仅1.3%表现为CNA阳性，而61.1%的淋巴瘤患者均表现为CNA阳性。其中1p36.32, 3p21.31, 4q21.3, 4q35.2, 6q23.3, 6q26, 8p23.3, 15q12最常发生缺失，与之相反1q, 3p, 3q, 5p, 5q, 7p, 7q, 9p, 12p, 12q, 18q, 19q, 21q为经常扩增区域（图3）。此外，不同淋巴瘤亚型的CNA模式也有所不同（图4）。
Result 3 / FS：首次在淋巴瘤中证明片段化的分布及比例
众所周知，癌症患者的片段化分布通常较健康人短，因此可用于癌症早筛，但在淋巴瘤中关于FS的报道几乎没有。本研究结果显示，与实体瘤类似，淋巴瘤患者在50-150bp（P150）的分布比例上升，而在180-220bp的分布比例下降。因此，该研究引入了一种新的FS指数，FS.S-L。相较于P150，FS.S-L在98%的特异性下灵敏度升高6.9%，有更好的癌症预测效果。
此外，根据片段末端4个碱基序列确定DNA的末端序列。淋巴瘤患者末端序列中ATAG比例显著升高，而CGAG 比例显著降低（图7）。
Result 4 / CRS在淋巴瘤的早期检测中有高灵敏度及准确性
综合各指标计算CRS后，其AUC值达0.98。在淋巴瘤的检测中，思康宁®在98%的特异性下，灵敏度达77.8%，准确性为92.6%。此外，在早期（Ⅰ/Ⅱ）淋巴瘤中的灵敏度也都分别达到47.4%、55%。
04 研究结论 Conclusion
本研究提出了一种新的癌症早期检测方法—思康宁®，通过检测外周血cfDNA的拷贝数变异及片段化模式，同时结合7种肿瘤标志物，可对淋巴瘤进行早期筛查。综合多维度特征后，思康宁®在淋巴瘤中的灵敏度为77.8%，特异性为98%，NPV和PPV均＞92%，在早期（Ⅰ/Ⅱ）淋巴瘤中的灵敏度高达51.3%。
因此，思康宁®可用作淋巴瘤的早期筛查，助力淋巴瘤早诊早治，同时也为思康宁®应用于更多癌肿的早期筛查蓄力。
05 参考文献 References
1.Chang Y, Li S, Li Z, Wang X, Chang F, Geng S, Zhu D, Zhong G, Wu W, Chang Y, Tu S and Mao M (2024) Non-invasive detection of lymphoma with circulating tumor DNA features and protein tumor markers. Front. Oncol. 14:1341997.
2.Meng Z, Ren Q, Zhong G, Li S, Chen Y, Wu W, Feng Y, Mao M, Zhang F, Long G. Noninvasive Detection of Hepatocellular Carcinoma with Circulating Tumor DNA Features and α-Fetoprotein. J Mol Diagn. 2021 Sep;23(9):1174-1184.